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关于印发药物致癌试验必要性的技术指导原则的通知

作者:法律资料网 时间:2024-07-09 17:49:52  浏览:8233   来源:法律资料网
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关于印发药物致癌试验必要性的技术指导原则的通知

国家食品药品监督管理局


关于印发药物致癌试验必要性的技术指导原则的通知

国食药监注[2010]129号



各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局):

  根据《药品注册管理办法》,为指导药物研究开发,国家局组织制定了《药物致癌试验必要性的技术指导原则》,现予印发,请参照执行。


                            国家食品药品监督管理局
                             二○一○年四月一日


            药物致癌试验必要性的技术指导原则

  1.前言
  致癌试验的目的是考察药物在动物体内的潜在致癌作用,从而评价和预测其可能对人体造成的危害。任何体外实验、动物毒性试验和人体应用中出现的潜在致癌性因素均可提示是否需要进行致癌试验。国际上,对于预期长期使用的药物已经要求进行啮齿类动物致癌试验。在研究药物的潜在致癌作用中,致癌试验比现有遗传毒性试验和系统暴露评价技术更有意义。这些试验也可帮助理解无遗传毒性药物的潜在致癌作用。目前常规用于临床前安全性评价的遗传毒性试验、毒代动力学试验和毒性机理研究的数据,不仅有助于判断是否需要进行致癌试验,而且对于解释研究结果与人体安全性的相关性也是十分重要的。由于致癌试验耗费大量时间和动物资源,只有当确实需要通过动物长期给药研究评价人体中药物暴露所致的潜在致癌性时,才应进行致癌试验。

  2.历史背景
  在日本,根据1990年“药物毒性研究指导原则手册”,如果临床预期连续用药6个月或更长时间,则需要进行致癌试验。尽管连续用药少于6个月,如果存在潜在致癌性因素,也可能需要进行致癌试验。在美国,大多数药物在广泛应用于人体之前,已进行了动物致癌试验。根据美国药品食品监督管理局(FDA)要求,一般药物使用3个月或更长时间,需要进行致癌试验。在欧洲,“欧共体药品管理条例”规定了需要进行致癌试验的情况,包括长期应用的药物,即至少6个月的连续用药,或频繁的间歇性用药以致总的暴露量与前者相似的药物。
  自2005以来,我国《药品注册管理办法》附件中规定预期临床连续用药6个月以上或需经常间歇使用的药物应进行致癌试验,并指出了进行致癌试验的多个考虑因素。2007年1月国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》中阐述了相关产品致癌试验的要求。
  2009年10月药品审评中心组织毒理专家、企业和研究单位代表召开了制定“药物致癌试验必要性技术指导原则”专题讨论会,会上基本认同了ICH S1A中内容的适用性,并结合国内情况进行了一些调整。

  3.本指导原则的目的和适用范围
  本指导原则的目的在于阐述何种情况下需要进行药物致癌试验,以避免实验动物资源、人力资源和物力资源的不必要使用。
  确定药物是否需进行致癌试验的最基本考虑是病人的最长用药时间和来源于其它试验研究的任何担忧因素。也应考虑以下因素:预期患者人群、与潜在致癌性有关的前期研究结果、系统暴露程度、与内源性物质的异同、相关试验设计或与临床研究阶段相关的致癌试验的时间安排等。
  本指导原则适用于《药品注册管理办法》中的相关化学药。其基本原则也适用于中药、天然药物和生物制品。
  鼓励注册申请人就具体药物是否需要进行致癌试验及相关问题与药品审评中心进行交流。

  4.进行致癌试验的考虑因素
  4.1 期限和暴露量
  预期临床用药期至少连续6个月的药物一般应进行致癌试验。大多数疗程为3个月的药物通常不会仅用到3个月,可能连续用药达6个月。
  某些类型的化合物可能不会连续用药达6个月,但可能以间歇的方式重复使用。治疗慢性和复发性疾病(包括过敏性鼻炎、抑郁症和焦虑症),而需经常间歇使用的药物,一般也需进行致癌试验。某些可能导致暴露时间延长的释药系统,也应考虑进行致癌试验。
  除非有潜在致癌因素存在,短期接触或非经常使用的药物(如麻醉药和放射性同位素标记的显影剂),通常不需进行致癌试验。
  4.2 潜在致癌因素
  如果某些药物存在潜在致癌的担忧因素,可能需要进行致癌试验。应慎重评价这些潜在致癌因素,因为这是大多数药物进行致癌试验的最主要理由。应考虑的几个因素包括:(1)已有证据显示此类药物具有与人类相关的潜在致癌性;(2)其构效关系提示致癌的风险;(3)重复给药毒性试验中有癌前病变的证据;(4)导致局部组织反应或其它病理生理变化的化合物或其代谢产物在组织内长期滞留。
  4.3 适应症和患者人群
  当特定适应症人群的预期寿命较短时(如2~3年之内),可能不要求进行长期致癌试验。用于晚期全身肿瘤的抗肿瘤药物,通常不需要进行致癌试验。当抗肿瘤药物较为有效并能明显延长生命的情况下,后期有继发性肿瘤的担忧。当这些药物拟用于非带瘤患者的辅助治疗或非肿瘤适应症长期使用时,通常需要进行致癌试验。
  4.4 给药途径
  动物的给药途径应尽可能与拟用的临床途径相一致;如果不同给药途径下代谢及系统暴露量相似,可采用其中一种给药途径开展致癌试验;此种情况下,应充分关注与临床给药途径相关的组织器官(如与吸入剂使用相关的肺部)中受试药是否得到充分暴露。药代动力学分布数据可提供受试药是否得到充分暴露的证据。
  4.5 全身暴露的程度
  局部用药(如皮肤和眼科用药)可能需要进行致癌试验。系统暴露量非常小的局部用药不需要以经口给药途径来评价其对内脏器官的潜在致癌作用;若有潜在光致癌性担忧,可能需要进行皮肤给药致癌试验(通常用小鼠)。除非有明显的全身暴露或相关担忧,经眼给予的药物通常不需要进行致癌试验。
  对于化合物改盐、改酸根或碱基的情况,若已有原化合物致癌试验数据,应提供其与原化合物比较的药代动力学、药效学或毒性等方面无明显改变的证据。当药物暴露量和毒性发生变化时,可能需进行桥接研究来确定是否需要进行新的致癌试验。对于酯类和络合衍生物,上述类似数据对考虑是否需进行新的致癌试验是有价值的,应根据具体情况具体分析。
  4.6 内源性肽类、蛋白类物质及其类似物
  经化学合成、从动物或人体组织中提取纯化或生物技术方法(如重组DNA技术)生产的内源性肽类或蛋白质及其类似物,可能需要特殊考虑。
  对于替代治疗的内源性物质(浓度在生理水平),尤其是当同类产品(如动物胰岛素、垂体来源的生长激素和降钙素)已有临床使用经验时,通常不需要进行致癌试验。
  若从疗程、临床适应症或患者人群的角度考虑存在担忧因素,且中和抗体的产生并未使重复给药毒性试验的结果失去评价意义,内源性多肽、蛋白质及其类似物在下述情况下可能仍需要进行长期致癌性评价:1)其生物活性与天然物质明显不同;2)与天然物质比较显示修饰后结构发生明显改变。3)药物的暴露量超过了血液或组织中的正常水平。

  5.附加试验的必要性
  动物致癌试验的结果与人体的相关性仍然存在一些争议,作用机制的研究对评价动物出现的肿瘤与人体的相关性是有价值的。当动物致癌试验出现阳性结果时,可能需要做进一步的研究,探讨其作用机制,以帮助确定是否存在对人体的潜在致癌作用。
  6.进行致癌试验的时间安排
  当需要进行致癌试验时,通常应在申请上市前完成。若对患者人群存在特殊担忧,在进行大样本临床试验之前需完成啮齿类动物的致癌试验。
  对于开发用于治疗某些严重疾病(如艾滋病)的药物,申请上市前可不必进行动物致癌试验,但在上市后应进行这些试验。这样可加快治疗危及生命或导致严重衰弱疾病药物的上市,尤其是没有满意的治疗方法时。


参考文献
(1)ICH,S 1A-药物致癌试验必要性的指导原则。
(2)《药品注册管理办法》,国家食品药品监督管理局,2007。
(3)《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》,国家食品药品监督管理局药品审评中心,2006。


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福建省劳动监察暂行规定

福建省政府


福建省劳动监察暂行规定
福建省政府

1993年8月19日以省人民政府令第8号公布

第一条 为保障劳动法律、法规、规章(以下简称劳动法规)得到贯彻执行,维护劳动者和用人单位的合法权益,根据国家有关法律、法规规定,结合本省实际情况,制定本暂行规定。
第二条 本暂行规定所称劳动监察,是指劳动行政机关依法对所有企业、事业单位及有雇工的个体工商户(以下简称单位和个人)执行劳动法规的情况进行监督、检查,对违反劳动法规的行为进行处罚的行政行为。
第三条 劳动监察实行国家监察与群众监督相结合的原则。
各级劳动行政部门是行使劳动监察权的劳动监察机关。
各级劳动行政部门是行使劳动监察权的劳动监察机关。
各级工会组织代表劳动者依法进行监督。
各企业、事业单位的主管部门,以及公安、工商、卫生等有关部门在各自职权范围内协同做好劳动监察工作。
对违反劳动法规的行为,每个公民均有权向劳动监察机关举报。
第四条 县级以上劳动行政部门依法对辖区内的单位和个人实施劳动监察。其主要职责:
(一)宣传劳动法规;
(二)对单位和个人执行劳动法规的情况进行监督检查,对违反劳动法规的行为依法进行处罚;
(三)对劳动监察员进行教育、培训和管理;
(四)法律法规规定的其他职权。
第五条 单位和个人有下列行为之一的,劳动行政部门可以行使劳动监察权:
(一)使用童工的;
(二)违反国家有关招收、使用、培训劳动力法规规定的;
(三)职业介绍机构从事非法劳务中介活动的;
(四)未依法签订劳动合同的;
(五)违反国家有关安置退役军人、妇女和残疾人就业法规规定的;
(六)违反国家有关劳动时间规定的;
(七)违反国家有关工资分配法规规定的;
(八)违反国家有关职工各种保险福利待遇、节假日待遇规定的;
(九)违反女工、未成年工劳动保护规定的;
(十)违反国家有关矿山、锅炉压力容器及劳动安全卫生法规规定的;
(十一)其他违反劳动法规行为的。
第六条 各级劳动行政部门根据工作需要,配备专职劳动监察员和兼职劳动监察员,行使劳动监察权。
专职劳动监察员从劳动行政部门中选任,兼职劳动监察员从企业、事业单位或工会组织中选聘;兼职劳动监察员的任职条件和职权与专职劳动监察员相同。
劳动监察员由本级劳动行政部门聘任,报省劳动局备案。
劳动监察员证件和监察检查标志由省政府制定,省劳动局负责颁发。
第七条 劳动监察员应具备较高的政治素质、作风正派、熟悉劳动管理工作和法律知识等条件。
劳动监察员必须忠于职守,秉公执法;不得泄露在监察过程中得知的生产经营等秘密,不得滥用职权、徇私舞弊。
各级劳动行政部门应加强对劳动监察员的监督管理。不符合条件的劳动监察员应及时调离岗位;对不再担任劳动监察员的人员应及时收回其劳动监察证件和标志。
第八条 劳动监察的程序按照《福建省行政执法程序规定》执行。
第九条 劳动监察员在依法行使劳动监察权时,有权要求有关单位提供执行劳动法规的情况,查阅有关文件、资料和帐目,询问有关人员。
第十条 劳动监察员依法行使职权,受国家法律保护。任何单位和个人不得阻挠、刁难、干涉、打击、报复。
第十一条 对违反劳动法规行为的处罚,劳动法规已有规定的,从其规定。劳动法规没有规定,有下列行为之一的,劳动行政部门可以责令其限期改正;逾期不改正的,由劳动行政部门处以一千至一万元罚款:
(一)不按规定及时、足额缴纳职工社会保险费的;
(二)劳务中介组织或职业技能鉴定(考核)组织从事非法中介活动或出具虚假鉴定的;
(三)未经劳动部门批准,非乡镇企业、城乡个体工商户擅自使用农村和外省劳动力的;
(四)招用劳动力,在三个月内未按规定与劳动者签订劳动合同的;
(五)违反国家劳动工作时间和加班加点规定的;
(六)非法克扣、拖欠职工工资的。
第十二条 非法阻挠、刁难、干涉、妨碍劳动监察员依法行使劳动监察权,或对劳动监察员实施打击、报复的,劳动行政部门可对直接责任人员处以一百至五百元罚款;违反治安管理处罚条例的,由公安机关予以治安处罚;构成犯罪的,由司法机关依法追究刑事责任。
第十三条 劳动监察员有滥用职权、徇私舞弊行为的,由劳动行政部门根据情节轻重给予行政处分;构成犯罪的,由司法机关依法追究刑事责任。
第十四条 被监察单位和个人对劳动监察机关及监察员的不当行为,有检举、控告的权利;对处罚不服的,可依法申请复议或提起诉讼。逾期不申请复议或提起诉讼又不执行处罚决定的,劳动行政部门可以依法提请人民法院强制执行。
第十五条 本暂行规定由省人民政府法制局负责解释。
第十六条 本暂行规定自颁布之日起施行。



1993年8月19日

国务院法制办公室对监察部《关于咨询刘××所提申请是否属于行政复议受理范围问题的函》的复函

国务院法制办公室


国务院法制办公室对监察部《关于咨询刘××所提申请是否属于行政复议受理范围问题的函》的复函


(2003年1月13日中华人民共和国国务院法制办公室文件国法函〔2003〕5号公布 自公布之日起施行)



监察部:

你部《关于咨询刘××所提申请是否属于行政复议受理范围问题的函》(监函[2002]68号)收悉。经研究,现函复如下:

《中华人民共和国行政复议法》第八条第一款规定:“不服行政机关作出的行政处分或者其他人事处理决定的,依照有关法律、行政法规的规定提出申诉。”据此,行政监察机关为履行政纪监督职责作出的行政处分决定或者其他人事处理决定(包括对相关举报事项的处理决定),不属于行政复议范围;当事人不服该处理决定的,可以依照《中华人民共和国行政监察法》或者其他有关法律、行政法规的规定提出申诉。



附:监察部关于咨询刘××所提申请是否属于行政复议受理范围问题的函

(2002年11月21日监函[2002]68号)

国务院法制办公室:

2002年9月29日上午,我部收到重庆市刘××提出的行政复议申请,请求我部撤销重庆市监察局不予受理其《关于请求制止渝北区府及其党组成员冉××等人对举报人打击报复的紧急报告》的决定。为妥善处理此问题,现咨询如下:

刘××因土地出让合同纠纷向重庆市监察局举报重庆市渝北区政府城南指挥部及其代表孙××在土地转让中以权谋私等问题。重庆市监察局按照有关规定,将该信转渝北区监察局调查核实,并将调查结果告知刘××:举报反映的孙××以权谋私问题查无实据,土地纠纷应通过法律程序解决。因土地纠纷一直未得到解决,2001年12月,刘××又向重庆市监察局举报渝北区政府及其党组成员冉××等人对其打击报复的问题。重庆市监察局答复:目前尚不能证明有打击报复问题,土地出让合同纠纷已进入诉讼程序,应由法院依法处理。刘××对重庆市监察局的答复不满,于2002年9月23日向我部提出行政复议申请。

经研究,我们认为,监察机关对监察对象给予行政处分以及与之相关的调查行为是一种内部行政行为,不是行政复议法所规定的具体行政行为。从本案看,重庆市监察局接到刘××的举报后,按照《中华人民共和国行政监察法》、《监察机关举报工作办法》等有关规定,对刘××举报反映孙××以权谋私、冉××打击报复的问题进行了调查、核实,并将调查、核实结果告知了刘××。这种依照有关法律法规履行职责的内部行政行为,并没有侵害刘××的合法权益。因此,我们的倾向性意见是:刘××所提申请不属于行政复议法所规定的行政复议受理范围,我部可不予受理。为慎重、稳妥地处理此类问题,特请你们给予书面答复。